首支國產(chǎn)HPV疫苗的攻堅(jiān)之路

　　◎本報(bào)記者 符曉波

　　【創(chuàng)新故事】

　　深夜的校園萬籟俱寂，廈門大學(xué)橢圓樓內(nèi)卻燈火通明——這是國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心普通的一天。每周工作6天、每天工作超過12小時(shí)，是夏寧邵教授和團(tuán)隊(duì)成員的工作常態(tài)。他們爭分奪秒地工作，一項(xiàng)重要任務(wù)就是和HPV(人乳頭瘤病毒)賽跑。

　　談及HPV，相信許多人并不陌生。宮頸癌威脅女性健康，持續(xù)的HPV感染是這一疾病的核心誘因。很長一段時(shí)間，盡管HPV疫苗已經(jīng)問世，但受制于進(jìn)口疫苗的壟斷價(jià)格和有限的供應(yīng)量，國內(nèi)普及率一直很低。

　　2019年，由夏寧邵團(tuán)隊(duì)聯(lián)合萬泰生物研制的首支國產(chǎn)HPV疫苗(俗稱宮頸癌疫苗)馨可寧上市，打破了進(jìn)口疫苗長期壟斷的局面，使中國成為繼美國和英國之后，世界上第3個(gè)實(shí)現(xiàn)宮頸癌疫苗獨(dú)立供應(yīng)的國家。更為難得的是，接種國產(chǎn)HPV疫苗3針總費(fèi)用僅為進(jìn)口疫苗價(jià)格的一半多。

　　鎖定大腸桿菌生產(chǎn)人用疫苗

　　這場(chǎng)歷時(shí)18年的疫苗攻堅(jiān)戰(zhàn)，步步艱辛。

　　此前，世界主流基因工程疫苗采用酵母細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞或哺乳動(dòng)物細(xì)胞等真核細(xì)胞作為制備疫苗的表達(dá)系統(tǒng)，因?yàn)樗鼈兣c人體細(xì)胞結(jié)構(gòu)接近，在技術(shù)上便于對(duì)感染人類病原體進(jìn)行基因表達(dá)和蛋白修飾。

　　但這一方法技術(shù)壁壘高，核心技術(shù)被國外壟斷。該怎樣獨(dú)辟蹊徑、突出重圍？

　　無數(shù)次嘗試，無數(shù)次失敗。夏寧邵團(tuán)隊(duì)通過大量反復(fù)實(shí)驗(yàn)，終于尋覓到成功的一線之機(jī)，他們將目光瞄向了一種人們耳熟能詳?shù)募?xì)菌——大腸桿菌。

　　“與仿制藥不同，我們開辟了一條全新的技術(shù)線路。它不僅繞過國際制藥巨頭的專利壁壘，還為全世界疫苗研究和生產(chǎn)貢獻(xiàn)出一種質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的選擇。”談到馨可寧的創(chuàng)新之處，疫苗研制團(tuán)隊(duì)主要成員、廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心副主任張軍自豪地告訴科技日?qǐng)?bào)記者。

　　團(tuán)隊(duì)在疫苗方面取得突破的關(guān)鍵是將大腸桿菌作為人用疫苗生產(chǎn)的工程細(xì)胞，在全球首創(chuàng)出原核表達(dá)類病毒顆粒疫苗技術(shù)體系。張軍介紹，大腸桿菌作為表達(dá)系統(tǒng)具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，制備簡單、成本低廉，雖然研發(fā)階段門檻很高，但是一旦實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，易于大規(guī)模復(fù)制生產(chǎn)，能大大提高疫苗的可及性。

　　疫苗研制初期，學(xué)術(shù)界、工業(yè)界不少人用懷疑的眼光看待夏寧邵團(tuán)隊(duì)從事的研究，特別是得知他們要用大腸桿菌表達(dá)復(fù)雜的HPV蛋白，認(rèn)為“幾乎不可能”。

　　“創(chuàng)新一定是走前人沒有走過的路。當(dāng)然，我們的堅(jiān)持也不是盲目的，一系列符合預(yù)期的前期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，增強(qiáng)了我們沿著這條線路走下去的決心。”張軍說。

　　每個(gè)環(huán)節(jié)都經(jīng)歷無數(shù)次試錯(cuò)

　　大腸桿菌究竟能不能用于生產(chǎn)人用疫苗？這是讓團(tuán)隊(duì)備受質(zhì)疑的根本性問題。

　　重組蛋白表達(dá)是基因工程疫苗生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵的一環(huán)。研究人員要將帶有一段病原體的基因片段轉(zhuǎn)入合適的細(xì)胞中，使之表達(dá)蛋白抗原，純化后制得疫苗。

　　大腸桿菌是原核生物，后期基因修飾和蛋白純化復(fù)性的難度很高。

　　HPV型別有上百種，蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜。通過大腸桿菌表達(dá)后的抗原需要組裝成類似于天然病毒的類病毒顆粒，才能發(fā)揮疫苗的作用。制備該抗原的關(guān)鍵是要對(duì)候選抗原蛋白的多個(gè)半胱氨酸殘基精準(zhǔn)配對(duì)，并形成正確的二硫鍵以及構(gòu)象正確的五聚體。團(tuán)隊(duì)整整摸索了15年，才突破從候選抗原蛋白到類病毒顆粒的全鏈條關(guān)鍵技術(shù)。

　　團(tuán)隊(duì)成員李少偉回憶，在疫苗攻堅(jiān)階段，他們花了幾個(gè)月時(shí)間，從廈門一家醫(yī)院的宮頸病變患者身上克隆到用于疫苗研發(fā)的HPV L1基因，隨后在大腸桿菌中表達(dá)獲得了HPV類病毒顆粒，取得重大進(jìn)展。但在疫苗工藝開發(fā)過程中，遇到其中一“價(jià)”的生產(chǎn)工藝難題。參與研究的學(xué)生卡在關(guān)鍵點(diǎn)上，“崩潰落淚”，而后又“默默收起情緒”，繼續(xù)實(shí)驗(yàn)。

　　“在最初幾年，我們團(tuán)隊(duì)很少有重磅的論文發(fā)出，但大家都不計(jì)個(gè)人得失，心甘情愿地付出。”張軍介紹，基于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和科學(xué)論證，團(tuán)隊(duì)屏蔽“雜音”，靜心鉆研，堅(jiān)持利用大腸桿菌原核細(xì)胞系統(tǒng)作為研究對(duì)象。

　　“疫苗研制階段，每個(gè)環(huán)節(jié)都經(jīng)歷了無數(shù)次試錯(cuò)，大家沮喪、失落，再重整旗鼓。創(chuàng)新沒有神話，唯有拿出堅(jiān)實(shí)的科學(xué)數(shù)據(jù)，真正解決技術(shù)問題，才能贏得同行的認(rèn)可。”張軍說。

　　首支走出國門的HPV疫苗

　　橢圓樓者，“進(jìn)取”之謂也，“創(chuàng)新”之謂也。

　　上萬名志愿者、醫(yī)務(wù)人員、研究者參與，上萬次實(shí)驗(yàn)、失敗再嘗試……就這樣，HPV疫苗從立項(xiàng)研制到最終上市，走過了18個(gè)春秋。

　　如今，馨可寧不僅實(shí)現(xiàn)了國內(nèi)量產(chǎn)，還獲得世界衛(wèi)生組織PQ認(rèn)證和摩洛哥、尼泊爾的上市許可，成為首支走出國門的HPV疫苗。基于這套自主創(chuàng)新的技術(shù)線路，中國有望在未來研制更多更為復(fù)雜的疫苗。

　　夏寧邵帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)不斷突破重重技術(shù)挑戰(zhàn)。回首走過的路，每一支疫苗的研發(fā)過程都跨越10年以上，但團(tuán)隊(duì)的腳步從未停歇。

　　“進(jìn)口疫苗價(jià)格昂貴，質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的國產(chǎn)HPV疫苗是我國重大的民生需求。”夏寧邵表示，“也許有人認(rèn)為我們總能把握住前沿方向，但我們現(xiàn)有的成果依靠的不是天賦，而是耐心與毅力。”

　　眼下，第二代九價(jià)宮頸癌疫苗正開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，第三代宮頸癌疫苗(二十價(jià))已實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破……

　　黨的二十大報(bào)告提出，堅(jiān)持面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國家重大需求、面向人民生命健康，加快實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng)。“面向國家重大需求、面向人民生命健康，是我們團(tuán)隊(duì)始終如一的科研初心。”談起下一步的打算，夏寧邵說，“創(chuàng)新之路有許多種選擇方向，我們選擇的每個(gè)項(xiàng)目都會(huì)是持久戰(zhàn)。支撐我們的精神信仰，是為人民群眾謀求健康福祉的理想，以及對(duì)病毒免疫之路的不竭探索！”